О природе эпигенетического старения

Старение человека находилось под пристальным вниманием тысячи лет, и относительно недавние достижения в гигиене, медицине и питании позволяют людям жить в среднем дольше, хотя максимальная продолжительность жизни человека почти не изменилась. Мы до сих пор не понимаем основных механизмов старения, поэтому реальный прогресс в увеличении максимальной продолжительности жизни человека был скромным.

Чтобы изучать старение, нам нужен способ его измерения. Хронологический возраст — наиболее очевидный выбор, но он не помогает раскрыть молекулярные механизмы старения. Было бы здорово иметь более информативный биомаркер старения. Ранее я писал о трудностях определения биологического возраста, например, чтобы построить его на основе локомоторной активности, нужны десятки тысяч образцов, транскриптомные часы старения тоже довольно шумные. Однако есть одно заметное исключение.

Здесь позвольте мне сначала отвлечься на базовую биологию: ДНК содержит четыре основания: аденин, тимин, гуанин и цитозин (A, T, G, C). Эти буквы составляют «язык жизни», т.е. наш геном. Эти основания также могут нести различные химические метки — модификации, которые слегка изменяют взаимодействие ДНК с другими белками, не изменяя лежащую в основе последовательность ДНК. Изучение этих меток ДНК называется эпигенетикой.

В 2013 году Стив Хорват обнаружил, что одна такая метка, метилирование цитозина, коррелирует с хронологическим возрастом с высокой точностью (Horvath, 2013), таким образом были введены «эпигенетические часы». Часы Хорвата построены как предиктор возраста по среднему метилированию по множеству клеток в образце, которое усредняет информацию об эпигенетическом старении отдельных клеток. Это усреднение по множеству клеток затрудняет вывод о том, как на самом деле разворачивается эпигенетическое старение, но делает отличный предиктор хронологического возраста.

Это озадачивало меня довольно долго, и пока я ждал, когда бюрократия посольства США выдаст мне визу, чтобы начать постдок в Гарварде, я решил посмотреть на это в Gero. Первый препринт был подготовлен до того, как я начал постдок в конце 2021 года (Tarkhov et al., 2022), и потребовалось время, чтобы наконец опубликовать его — я был занят в Гарварде работой над продолжением проекта, а потом ещё одним после того, как присоединился к Retro. TL;DR — он был опубликован только в конце 2024 года (Tarkhov et al., 2024) даже после того, как мой проект в Гарварде о природе эпигенетического старения на уровне одиночных клеток был опубликован в Nature Aging (Tarkhov et al., 2024) — извините за игру слов и пробелы в моей публикационной карьере — требуются годы, чтобы что-то опубликовать, и я обычно теряю весь интерес к написанию после того, как захватывающая исследовательская часть с получением новых результатов завершена. Бесчисленные раунды черепашьего рецензирования для меня хуже китайской пытки водой.

В этих двух работах мы задались целью выяснить, как работают эпигенетические часы и как именно метилирование меняется с возрастом — как динамически на уровне ткани, так и на уровне одиночных клеток. Мы построили модель, предсказывающую, как старение прогрессирует в отдельных клетках, которая предполагала, что изменения метилирования ДНК накапливаются стохастически с возрастом. Неформально мы называем это накопление «ржавчины» в ДНК — или «эпигенетический дрифт». С данными метилирования ДНК одиночных клеток мы смогли подтвердить, что большинство изменений метилирования накапливались стохастически, хотя некоторые незначительные геномные регионы старели более скоординированно вместе с экспрессией генов совместно локализованных генов.

Оказывается, что старение включает по крайней мере два типа изменений метилирования ДНК: один стохастический («эпигенетический дрифт»), а другой — тесно корегулируемый. Хотя почему это происходит, требует дальнейшего исследования, а также прояснения функции этих двух типов эпигенетического старения. Надеюсь, более глубокое понимание этих явлений приблизит нас к разработке терапий против старения.

P.S. В том же выпуске Nature Aging мы даже попали на обложку.

Три статьи вышли с похожими результатами, которые в значительной степени подтвердили наши первоначальные находки 2022 года — (Tarkhov et al., 2024), (Meyer et al., 2024), (Tong et al., 2024), и обзор всех трёх (Bell et al., 2024). В целом эти множественные независимые группы, похоже, согласны, что в старении есть сильный стохастический компонент. Конечно, это не означает, что вообще нет программатических изменений, и это не означает, что мы не можем обратить эти изменения с помощью антивозрастных вмешательств, даже если процесс, который привёл к наблюдаемому состоянию старения, был стохастическим. (Perevoshchikova et al., 2024) тоже, похоже, способен разделить эти два процесса. Хотя различение «эпигенетического дрифта» от программатических возрастных изменений может помочь улучшить наше концептуальное понимание того, что такое старение и чем оно не является, и соответственно распределить ресурсы.

Литература

1. S. Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol 14, 3156 (2013). 10.1186/gb-2013-14-10-r115
2. A.E. Tarkhov, K.A. Denisov, P.O. Fedichev. Aging Clocks, Entropy, and the Limits of Age-Reversal. bioRxiv (2022). 10.1101/2022.02.06.479300
3. A.E. Tarkhov, K.A. Denisov, P.O. Fedichev. Aging Clocks, Entropy, and the Challenge of Age Reversal. AgingBio 2, e20240031 (2024). 10.59368/agingbio.20240031
4. A.E. Tarkhov, . . ., O. Levy, V.N. Gladyshev. Nature of epigenetic aging from a single-cell perspective. Nat Aging 4, 854–870 (2024). 10.1038/s43587-024-00616-0
5. D.H. Meyer, B. Schumacher. Aging clocks based on accumulating stochastic variation. Nature Aging 4, 871–885 (2024). 10.1038/s43587-024-00619-x
6. H. Tong et al. Quantifying the stochastic component of epigenetic aging. Nature Aging 4, 886–901 (2024). 10.1038/s43587-024-00600-8
7. C.G. Bell. Quantifying stochasticity in the aging DNA methylome. Nature Aging 4, 755–758 (2024). 10.1038/s43587-024-00634-y
8. K. Perevoshchikova, P.O. Fedichev. Differential Responses of Dynamic and Entropic Aging Factors to Longevity Interventions 10.1101/2024.02.25.581928

Поделиться: