Временное масштабирование траекторий старения и стохастические часы старения

Помимо закона Гомперца и феноменологических наблюдений, связанных с ним, связывающих скорость старения и начальную смертность, было ещё одно интересное наблюдение, о котором сообщалось в (Stroustrup et al., 2016), касающееся временного масштабирования траекторий старения у C.elegans. При множестве средовых стрессов и генетических фонов они наблюдали, что для большинства использованных ими вмешательств кривые старения просто масштабировались как функция скорости старения, таким образом эффективно определяясь одним параметром. Другими словами, они, похоже, следовали одной и той же траектории старения с разными скоростями.

Мы задали связанный вопрос: будут ли эти траектории старения сопровождаться на молекулярном уровне тем же паттерном возрастных изменений, и измерили временные ряды стареющих транскриптомов для множества долгоживущих штаммов C.elegans, охватывающих 10-кратную вариацию продолжительности жизни дикого типа (Tarkhov et al., 2019). Термин «часы старения» тогда ещё не был широко распространён, хотя часы метилирования ДНК Хорвата уже были опубликованы. Говорят, что это были одни из первых часов старения на основе RNAseq, хотя мы не использовали это название тогда и называли это «универсальным транскриптомным биомаркером возраста». Позже Дэвид Мейер использовал аналогичный ребрендированный подход для построения более точных часов старения для C.elegans (Meyer et al., 2021).

Было довольно круто увидеть, что возрастные изменения имели одну и ту же сигнатуру экспрессии генов при 10-кратной вариации продолжительности жизни, и черви просто следовали одному и тому же пути с разными скоростями старения. Это действительно намекало на некую универсальность, по крайней мере в некотором смысле, старения во всех этих штаммах. Конечно, были и некоторые штамм-специфичные изменения, но тогда мы не знали, что с ними делать. Мы также предсказали несколько соединений, продлевающих жизнь, с помощью CMAP — которые должны были обращать эти транскриптомные возрастные изменения. Лично для меня это был один из первых захватывающих моментов в исследовании старения — что мы могли использовать вычислительную биологию предсказательным образом, и что иногда она давала некоторые нетривиальные предсказания, которые было чрезвычайно трудно получить «прямым» высокопроизводительным скринингом.

В ретроспективе теперь я понимаю, что наши первые интерпретации этих изменений как программатических просто потому, что они были согласованы между мутантными штаммами, были немного наивными. Феноменологически мы называли это «универсальным» с некоторой осторожностью, чтобы не подразумевать, что это было программатическим. Позже симуляции Дэвида Мейера (Meyer et al., 2024) показали, в согласии с нашими собственными в контексте эпигенетического старения, что чисто стохастические изменения могут приводить к тем же «универсальным» паттернам старения в различных условиях. В том же ключе теперь я лучше понимаю странное наблюдение, которое я сделал тогда, что даже после коррекции batch-эффектов между разными лабораториями было чрезвычайно трудно точно определить единый универсальный паттерн старения в разных исследованиях старения. Казалось, что в каждой лаборатории черви следовали немного другому паттерну старения, что полностью имеет смысл, если мы предполагаем, что эти изменения стохастичны и являются результатом небольшого дрифта от молодого состояния — при одном наборе условий они следовали бы одной «дрифт»-траектории, при другом они могут выбрать совершенно другую. Иногда трудности с идентификацией универсальных генов старения в нескольких экспериментах могут быть не багом, а фичей — особенно если старение действительно преимущественно стохастично. Если в каждом новом эксперименте черви стареют немного по-другому, это поддерживало бы стохастический сценарий «фрактального ада» для старения.

Интересно, что изменения метилирования ДНК (Meyer et al., 2024), (Tarkhov et al., 2024), (Tong et al., 2024), (Bell et al., 2024), транскриптомные изменения (Tarkhov et al., 2019), (Meyer et al., 2021), (Meyer et al., 2024), и анализы смертности (Stroustrup et al., 2016), (Tarkhov et al., 2017) все вместе, похоже, благоприятствуют стохастическому сценарию старения. Конечно, это не означает, что вообще нет программатических изменений, и это не означает, что мы не можем обратить эти изменения с помощью антивозрастных вмешательств, даже если процесс, который привёл нас к наблюдаемому состоянию старения, был стохастическим. Хотя это может помочь улучшить наше концептуальное понимание того, что такое старение и чем оно не является.

Литература

N. Stroustrup, . . ., W. Fontana. The temporal scaling of Caenorhabditis elegans ageing. Nature 530, 103–107 (2016). 10.1038/nature16550
A.E. Tarkhov, L.I. Menshikov, P.O. Fedichev. Strehler-Mildvan correlation is a degenerate manifold of Gompertz fit. J Theor Biol 416, 180–189 (2017). 10.1016/j.jtbi.2017.01.017
A.E. Tarkhov, . . ., R.J. Shmookler Reis, P.O. Fedichev. A universal transcriptomic signature of age reveals the temporal scaling of Caenorhabditis elegans aging trajectories. Sci Rep 9, 7368 (2019). 10.1038/s41598-019-43075-z
D.H. Meyer, B. Schumacher. BiT age: Atranscriptome-based aging clock near the theoretical limit of accuracy. Aging Cell 20, e13320 (2021). 10.1111/acel.13320
A.E. Tarkhov, . . ., O. Levy, V.N. Gladyshev. Nature of epigenetic aging from a single-cell perspective. Nat Aging 4, 854–870 (2024). 10.1038/s43587-024-00616-0
D.H. Meyer, B. Schumacher. Aging clocks based on accumulating stochastic variation. Nature Aging 4, 871–885 (2024). 10.1038/s43587-024-00619-x
H. Tong et al. Quantifying the stochastic component of epigenetic aging. Nature Aging 4, 886–901 (2024). 10.1038/s43587-024-00600-8
C.G. Bell. Quantifying stochasticity in the aging DNA methylome. Nature Aging 4, 755–758 (2024). 10.1038/s43587-024-00634-y