Мой текущий взгляд с высоты птичьего полёта на долголетие и старение

13 дек 2024 Andrei E. Tarkhov

На этой странице я постараюсь обобщить моё текущее понимание старения, а затем ретроспективно реконструировать, как я пришёл к этому состоянию, на основе статей, которые я написал в соавторстве, данных о старении, которые я анализировал или принимал участие в анализе, а также общей интуиции, которую я развил, читая другие исследования и общаясь с другими людьми, работающими в области старения. Конечно, это не исчерпывающе, не самодостаточно и не robust, это скорее моя субъективная и интуитивная рамка, которую я обычно использую для проверки различных гипотез и экспериментов по старению в своём уме. Я постараюсь оставить несколько ссылок тут и там, где это может быть полезно для более глубокого понимания в будущем.

Дисклеймер: Я не собираюсь здесь определять множество слов, которые использую ниже, такие как старение, омоложение, возраст, долголетие, продолжительность жизни, здоровая продолжительность жизни (healthspan), устойчивость (resilience), повреждение, стрессы, болезни, биомаркеры, смертность, смерть, лонгитюдный vs поперечный, процессы vs состояния, динамический vs статический, энтропийный/стохастический vs программатический, организм vs колония, изолированный организм или колония/штамм/линия/культура, обратимый vs необратимый и т.д. Я вернусь к уточнению определений в отдельном посте позже.

К настоящему моменту я несколько независимо пришёл к согласию с взглядом на старение и долголетие, сформулированным покойным Хейфликом в статье раз и статье два. В лучшем из миров, где все потенциальные стрессоры устранены и внешняя среда идеальна, максимальное долголетие было бы генетически предопределено. Оно «запрограммировано в геноме» как набор инструкций, которые эволюция придумала, чтобы гарантировать большинству из нас выживание до момента, когда нам нужно размножиться. В качестве приятного бонуса есть ненулевой оставшийся запас прочности, который мы можем исчерпать, чтобы прожить немного дольше в течение нашего пост-гарантийного периода. Чтобы добавить немного сложности к этому, конечно, есть внешняя среда, которая обычно пытается убить нас бесконечным количеством непредсказуемых стрессоров, например, постоянно эволюционирующими вирусами или микробами. Мы оснащены продвинутыми механизмами защиты и репарации, которые эволюционировали миллиарды лет, чтобы противодействовать им до возраста, когда мы размножаемся, и наш организм способен автономно исправлять достаточно возникающих ошибок, чтобы поддерживать нас в живых и нашу репродуктивную систему в безопасности и функциональном состоянии. Всё, однако, динамично: наш организм и среда, которая пытается нас убить, тоже. Здесь есть одно важное различие — мы эволюционировали, чтобы быть автономными, с нашим геномом, унаследованным от родителей, и ограниченным объёмом информации и инструкций, которые он может нести, тогда как среда неограничена в своей креативности относительно того, как стрессировать и атаковать нас. Этот фундаментальный дисбаланс — это то, что я бы назвал причиной нашего естественного и постепенного старения. Это определённо довольно нечестная игра, и мы обречены проиграть в какой-то момент. Если только мы не перестанем быть автономными с помощью науки и медицины и не найдём способ добавить больше инструментов в арсенал защиты и поддержания, предоставленный нам эволюцией.

Это важный момент для осмысления — наивно вы можете посчитать размер вашего генома из 3,2 миллиарда пар оснований и оценить его как всего лишь ~1,5 Гб хранилища, необходимого на вашем компьютере для его хранения. Если подумать об этом немного больше — разве не безумно, что USB-флешки за $2 с объёмом 2 Гб достаточно для кодирования полного набора инструкций для всего вашего тела? И при этом наборе инструкций вы можете жить почти 100 лет, противодействуя практически бесконечным вызовам от среды, с которыми вы сталкиваетесь каждую секунду. И вы никогда не обновляете его и не заменяете, и ваше тело никогда полностью не ломается — вплоть до момента, когда вы умираете. Нам ещё многому предстоит научиться у биологии и жизни о сжатии данных и почти совершенной биоинженерии.

Играя адвоката дьявола, я бы сказал, что удивительно, что мы можем жить 40-50 лет (иногда дольше!) без каких-либо серьёзных проблем со здоровьем и даже без каких-либо серьёзных вмешательств в наши организмы. Вы видели автомобиль или любое сложное устройство, которое мы можем произвести и спроектировать, которое работало бы 50 лет подряд без каких-либо серьёзных поломок, нулевого простоя, даже если мы позволим команде инженеров постоянно обслуживать это устройство? Как насчёт 100 лет? Тем не менее, мы принимаем это как должное и хотим «решить старение», чтобы жить ещё дольше, и предполагаем, что это должно быть легко.

Но что, если тело уже «идеально», и при его текущем размере и содержании генома оно просто не может жить дольше. Может быть, эволюция уже сконвергировала к реализации практически всех возможных трюков, чтобы поддерживать нас в живых как можно дольше. Мы можем попытаться запустить другие режимы, принимая лекарства или следуя советам наших врачей. Но что, если мы просто не можем расширить наш запас прочности дальше без инженерии новых механизмов поддержания, репарации и защиты? Я не говорю, что это невозможно и мы обречены умереть к 100-120 годам. Это может быть более сложная задача, которая может потребовать от нас большей креативности — как мы можем добавить новые защитные механизмы в наш организм? Мы можем отладить наше долголетие и старение и обнаружить, что knock-in гена X может действительно продлить нашу жизнь, но это потребует от нас идентифицировать этот ген и доставить его нам в какой-то форме, таким образом, нарушая предположение об автономности, на которое я опираюсь в своих рассуждениях выше. В лучшем из миров, где эволюция не имела достаточно времени, чтобы адаптировать нас к жизни как можно дольше в нашей среде — мы могли бы даже найти низко висящий фрукт и просто повторно использовать какой-то механизм, который уже оставался дремлющим внутри нас. Это была бы лёгкая победа, но тогда почему мы не видим людей, у которых этот механизм случайно активирован случайной de novo мутацией? Или почему мы не видим некоторые семьи, где экстремальное долголетие передавалось бы от одного поколения к другому? Это подразумевает, что такого дремлющего механизма может не быть, и нам действительно нужно провести некоторые исследования, чтобы спроектировать новые или скопировать существующие защитные механизмы у других видов.

P.S. Я никогда не говорю выше, что продление жизни невозможно, и есть жёсткий предел человеческой продолжительности жизни. Скорее, мой реалистичный оптимизм подразумевает, что это может оказаться более сложной задачей, чем мы можем наивно ожидать. Хотя я не вижу никаких фундаментальных причин, почему продление жизни не было бы практически возможным в какой-то момент в будущем. Я надеюсь, что есть несколько низко висящих фруктов, которые мы можем собрать в ближайшие десятилетия.

Ресурсы