СТАРЕНИЕ, МУТАЦИИ ДНК, МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК

Мутации ДНК и старение

Поделиться:

Идея о том, что старение вызывается мутациями ДНК, определённо не нова (Szilard, 1959), хотя подтверждается ли это экспериментальными данными, обсуждается с тех пор. Даже при экстремальном воздействии радиации в Хиросиме и Нагасаки (Cologne et al., 2000) результирующее среднее снижение продолжительности жизни оценивалось всего в 4 месяца и до 2,6 лет в группе с самыми экстремальными, но не летальными дозами радиации (более 1 Гр, средняя доза 2,25 Гр). Мы оценили вариабельность эффектов всех ультраредких повреждающих вариантов на продолжительность жизни в 1,3 года, что сопоставимо с пользой от одногенных вариантов APOE в 1,24 года (Shindyapina et al., 2020). Удивительно трудно найти какие-либо сильные ассоциации между продолжительностью жизни и генетическими вариантами в нормально стареющих популяциях, и предсказанные эффекты минимальны по сравнению со средней продолжительностью жизни человека — и с двумя хорошо известными исключениями они скорее повреждающие.

Нужно быть осторожным с определениями — о каких мутациях ДНК мы говорим? Соматических, герминативных, унаследованных от родителей, de novo и т.д.? Грубая оценка средней скорости соматических мутаций составляет около 30 мутаций в год для каждой клетки. Если умножить это число на количество соматических клеток в нашем теле (около 30 триллионов) и разделить на размер человеческого генома (3 миллиарда пар оснований) — можно оценить, что около 300 000 раз все пары оснований в наших геномах мутируют хотя бы один раз в течение каждого года. Это по сути один полный геном каждые 2 секунды. Конечно, это очень наивная оценка, сознательно игнорирующая множество важных аспектов, но она даёт некоторое грубое понимание того, насколько стабильным должен быть наш геном, его механизмы репарации и другие процессы, например, апоптоз, для противодействия эффектам мутаций, чтобы поддерживать нас в живых так долго. С раком совсем другая история — там достаточно одной неисправной клетки, ускользнувшей от всех механизмов защиты, чтобы произвести полноценную опухоль и убить пациента. Старение отличается в том смысле, что это не о одной клетке, и требуется, чтобы много клеток неисправно функционировали одновременно, чтобы вызвать системный эффект на организм. Поэтому мы также оценили вклад соматических ультраредких повреждающих мутаций, накапливающихся с возрастом, как только 1/10 000 от того, что подразумевал бы закон Гомперца, другими словами, вклад этих мутаций казался пренебрежимым, несмотря на их большое количество.

Учитывая скудость положительных генетических вариантов, ведущих к значительному продлению жизни, миллиарды лет эволюции для борьбы с одним из древнейших источников повреждений, сложность механизмов репарации повреждений ДНК и невероятные способности наших клеток к проверке и исправлению ошибок, а также минимальные эффекты наблюдаемых мутаций ДНК (как соматических, так и герминативных) на продолжительность жизни — кажется маловероятным, что повреждение ДНК само по себе является доминирующей причиной старения.

Недавно была опубликована статья, обсуждающая роль мутаций ДНК в эпигенетическом старении (Koch et al., 2025). Хотя они изучали связь между мутациями ДНК и изменениями метилирования ДНК при раке, интересно, что они размышляют о потенциальной прямой связи между ними при старении, особенно в контексте недавних работ о стохастических эпигенетических часах и природе эпигенетического старения (Meyer et al., 2024), (Tarkhov et al., 2024), (Tong et al., 2024), (Bell et al., 2024), которые подчёркивают важность стохастического компонента в эпигенетическом старении. Было бы интересно посмотреть, куда приведёт нас это направление исследований в будущем.

Литература

  1. L. Szilard. ON THE NATURE OF THE AGING PROCESS Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 45, 30-45 (1959). 10.1073/pnas.45.1.30
  2. J.B. Cologne, D.L. Preston. Longevity of atomic-bomb survivors. The Lancet 356, 303-307 (2000). 10.1016/S0140-6736(00)02506-X
  3. A.V. Shindyapina, A.A. Zenin, A.E. Tarkhov, . . ., P.O. Fedichev, V.N. Gladyshev. Germline burden of rare damaging variants negatively affects human healthspan and lifespan. eLife 9, e53449 (2020). 10.7554/eLife.53449
  4. Z. Koch, A. Li, D.S. Evans, et al. Somatic mutation as an explanation for epigenetic aging. Nat Aging 5, 709–719 (2025). 10.1038/s43587-024-00794-x
  5. D.H. Meyer, B. Schumacher. BiT age: Atranscriptome-based aging clock near the theoretical limit of accuracy. Aging Cell 20, e13320 (2021). 10.1111/acel.13320
  6. A.E. Tarkhov, . . ., O. Levy, V.N. Gladyshev. Nature of epigenetic aging from a single-cell perspective. Nat Aging 4, 854–870 (2024). 10.1038/s43587-024-00616-0
  7. D.H. Meyer, B. Schumacher. Aging clocks based on accumulating stochastic variation. Nature Aging 4, 871–885 (2024). 10.1038/s43587-024-00619-x
  8. H. Tong et al. Quantifying the stochastic component of epigenetic aging. Nature Aging 4, 886–901 (2024). 10.1038/s43587-024-00600-8
  9. C.G. Bell. Quantifying stochasticity in the aging DNA methylome. Nature Aging 4, 755–758 (2024). 10.1038/s43587-024-00634-y
Поделиться:
обновлено 19-04-2025