Почему нам нужно больше лонгитюдных данных о старении
Поделиться:«Нам нужно больше человеческих лонгитюдных данных, чтобы решить проблему старения» — это то, что вы, вероятно, слышали много раз раньше. Но почему? Разве кросс-секционных данных недостаточно?
Оказывается, что на некоторые из самых интригующих вопросов о старении человека невозможно ответить без лонгитюдных данных. Кросс-секционные данные описывают, как старение влияет на возрастную когорту людей, может быть, на несколько когорт подряд. В лучшем случае у нас может быть несколько лонгитюдных временных точек для каждого человека, что, например, имеет место для UK BioBank — конечно, вы не станете беспокоить здорового человека, чтобы он проходил медицинское обследование несколько раз в неделю, но раз в несколько лет это терпимо. Мы можем отобрать несколько возрастных когорт кросс-секционно, но они не будут включать одного пациента дважды. Подводя итог всему этому, у нас может быть несколько снимков того, как в среднем выглядит старение человека, но не динамически для конкретного человека, такого как вы или я.
Чтобы проиллюстрировать эту проблему дальше, мы можем использовать эскиз ниже:
Если мы просто скоррелируем два кросс-секционных снимка, например, молодые vs старые, и идентифицируем некоторый биомаркер, который меняется между ними в кросс-секционных данных, мы получим некоторую значимую корреляцию между биомаркером и возрастом. Абсолютное изменение биомаркера может даже не быть выраженным — только несколько процентов, меняющихся последовательно между молодыми и старыми, заставят этот биомаркер всплыть как предиктор возраста. Проблема возникает, когда мы учитываем вариабельность биомаркера по когорте и лонгитюдно для одного пациента — как вы видите на эскизе, вариабельность сильная, и есть невезучие молодые пациенты, которые выглядят хуже, чем самые здоровые старые пациенты. В то же время даже для одного человека мы видим гигантские флуктуации время от времени, которые превышают среднее изменение между молодой и старой когортами. Этот эскиз удивительно типичен среди доступных биологических датасетов — вы можете подумать о полных анализах клеток крови, биохимических анализах крови, например, уровнях глюкозы и т.д. Или вы можете рассмотреть данные метилирования ДНК и различные эпигенетические часы, построенные на этом сигнале — часто отмечалось, что измерения не имеют особого смысла для каждого отдельного человека, и ошибка от одного измерения к другому будет превышать десятилетия.
Для полных анализов клеток крови мы опубликовали две статьи (Pyrkov et al. 2021), (Avchaciov et al. 2022), показывающие, что режимы лонгитюдного старения у мышей и людей, похоже, качественно различаются. Для людей, при достаточном количестве лонгитюдных данных, мы смогли показать, что потеря устойчивости, т.е. способности восстанавливаться к норме после стресса, теряется с возрастом и приводит к предсказанию, что к 120-150 годам люди станут полностью нестабильными, следовательно, это установило бы верхнюю границу продолжительности жизни человека. Люди оказались стабильными на протяжении большей части своей жизни почти до самого конца, тогда как мыши казались нестабильными с самого начала. С точки зрения динамики лонгитюдные данные помогают разделить типы динамики старения — стохастическую vs программатическую (много оговорок, конечно). Предположение стохастического сценария подразумевало бы, что автокорреляционные свойства лонгитюдных сигналов имеют ограниченное время памяти (время восстановления), и после того, как организм восстановился от стресса, это не должно слишком сильно влиять на него впоследствии. Предположение программатического сценария, напротив, подразумевало бы, что что-то последовательно управляет этими изменениями во времени, и может быть сценарий, где мы находим некоторые долгосрочные автокорреляции между кажущимися независимыми состояниями и переходами.
Практически невозможно разделить эти два с учётом лонгитюдных данных, которые мы собрали до сих пор для людей. В будущем, однако, должно стать яснее, какой тип динамики реализуется на практике. Учитывая ортогональные подтверждающие свидетельства из вариабельности отдельных клеток в метилировании ДНК и транскриптомах, я лично на данный момент более убеждён, что стохастические изменения доминируют в большинстве сценариев (могут быть исключения, конечно). Хотя мы далеки от наличия достаточного количества высококачественных лонгитюдных данных, чтобы точно сказать, какие изменения стохастичны, а какие программатичны. Как всегда, реальность, скорее всего, где-то посередине — и есть замысловатое взаимодействие износа плюс генетическая предрасположенность к долголетию, определяющие среднюю лонгитюдную траекторию. Нам нужно больше лонгитюдных данных о старении!
Литература
- T.V. Pyrkov, . . ., A.E. Tarkhov, . . ., P.O. Fedichev. Longitudinal analysis of blood markers reveals progressive loss of resilience and predicts ultimate limit of human lifespan. Nat Commun 12, 2561 (2021). 10.1038/s41467-021-23014-1
- K. Avchaciov, . . ., A.E. Tarkhov, . . ., P.O. Fedichev. Unsupervised learning of aging principles from longitudinal data. Nat Commun 13, 6529 (2022). 10.1038/s41467-022-34051-9