Закон Гомперца, теломеры Оловникова и споры о пренебрежимом старении

Здесь я хочу немного повспоминать о высокотехничной статье (Tarkhov et al. 2017) и гораздо более интересных знакомствах, к которым она открыла мне двери. Статья привлекла некоторое внимание местных геронтологов, и меня пригласили выступить с докладом на геронтологическом семинаре в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, на котором присутствовал покойный Алексей Оловников. Он первым выдвинул теломерную гипотезу старения в 1971 году, по крайней мере за 11 лет до Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джека Шостака, которые получили Нобелевскую премию за теломеры в 2009 году. Вы можете прочитать больше об этом Нобелевском споре здесь, но лучше почитайте его легендарную статью о теломерах.

Позже со мной связался другой покойный российский геронтолог Николай Мушкамбаров по поводу своей книги Геронтология in polemico, которую он опубликовал в 2011 году. Оказалось, что он пришёл к тому же выводу, что и мы, относительно корреляции Стрелера-Милдвана за 6 лет до нас. Это была большая находка для меня, и это отличная книга, которую я настоятельно рекомендую прочитать всем, кто интересуется старением — хотя она пока не переведена на английский. Он поставил под сомнение существование видов с пренебрежимым старением в своей книге и подчеркнул роль мейоза в омоложении. Он мечтал выяснить, как мы могли бы реактивировать механизмы мейоза для омоложения старых клеток. Я определённо многому научился у него и из его книги, и я согласен с ним по большинству вопросов, которые он поднял в своей книге. Позже он также пригласил меня выступить перед его студентами в РНИМУ им. Н.И. Пирогова, который считается лучшим медицинским университетом в России. Это определённо было большим событием для меня, теоретического физика, — представить какие-то абстрактные исследования старения настоящим будущим врачам в белых халатах.

Вернёмся к научной части. Люди применяют математические инструменты для изучения старения на протяжении многих веков. Конечно, потребность была в основном практической — рассчитать риски смертности для оценки стоимости страхования. Пионером в этой области является Гомперц, который в 1825 году опубликовал статью о своём эмпирическом наблюдении, что риски смертности увеличиваются экспоненциально с возрастом и удваиваются примерно каждые 8 лет. Так называемые виды с пренебрежимым старением, как ожидается, нарушают этот закон, и недавняя работа (Ruby et al. 2018) в Calico является отличным примером того, что важность актуарных исследований в области старения всё ещё высока. Они наблюдали, что голый землекоп нарушал закон смертности и не показывал никакого экспоненциального роста смертности в течение почти 40 лет постоянных наблюдений.

После завершения моих локомоторных экспериментов и анализа данных я начал изучать статистику смертности. В частности, было интересное наблюдение, что смертность, подогнанная под закон Гомперца, давала два параметра: скорость старения и начальную смертность, которые были обратно коррелированы друг с другом. Таким образом, наивно, повышенная начальная смертность вызывает более медленную скорость старения впоследствии, и наоборот. Это было и остаётся несколько противоинтуитивным для меня. В 1960 году в статье в Science Стрелера и Милдвана они выдвинули интересное объяснение этой связи на основе статистической физики и распределения Максвелла-Больцмана, которое впоследствии было названо корреляцией Стрелера-Милдвана. Они считали эту связь фундаментальной и ожидали, что любая новая количественная теория старения должна быть способна её объяснить.

Логика Стрелера была несколько рекурсивной и круговой. Они вводили переменную, затем переписывали тождественное соотношение и показывали, что параметры будут коррелировать. Хотя после тщательного распутывания их выводов я в итоге получал исходный закон Гомперца. Не было никакого объяснения закона, он просто постулировался из их практических наблюдений. Действительно, я мог воспроизвести эти наблюдения, и они были у меня под рукой. Проблема была в том, что корреляция появлялась даже тогда, когда я просто пересэмплировал один и тот же эксперимент по смертности несколько раз. Шум производил ту же идеальную корреляцию между скоростью старения и начальной смертностью. Никаких изменений в биологии, следовательно, это должен был быть артефакт подгонки.

Я проанализировал некоторые данные о смертности нематод, и долгое время это не имело для меня особого смысла. В целом подгонка была почти идеальной (за исключением небольшого отклонения в более поздних возрастах, так называемое позднее плато смертности). Я строил график скорости старения против логарифма начальной смертности и действительно получал приличную, подозрительно идеальную корреляцию между двумя параметрами. Это не имело особого смысла, потому что в данных не было ничего особенного, в большинстве случаев я смотрел на экспериментальные кривые выживания и не мог увидеть никакой разницы вплоть до уровня шума. В то же время параметры Гомперца формировали хорошее обратно коррелированное облако с коэффициентами корреляции выше 0,9. К тому времени я усвоил, что если вы видите что-то подобное в биологии, скорее всего, вы делаете что-то неправильно или есть технический артефакт или другая проблема. После некоторого чтения и перечитывания статьи Стрелера. Почему двухпараметрическая кривая эффективно превращается в однопараметрическую? Также почему популяция с низкой или отсутствующей начальной смертностью стареет быстрее впоследствии? Особенно учитывая, что для людей возрастной разрыв между ними ближе к 60 годам. Эта контринтуитивность как-то напоминала «жуткое действие на расстоянии». Кроме того, для практических целей различения эффектов потенциальных антивозрастных вмешательств было важно уметь отличать снижение фоновой/начальной смертности от снижения скорости старения.

Для закона Гомперца два параметра подгонки нелинейно связаны. Обычно шум в оценках параметров не коррелирует, если они независимы. И также скорость старения экспоненциируется, тогда как начальная смертность — нет. Мы провели некоторое время с Петром и Леонидом Иеронимовичем, пытаясь осмыслить эти наблюдения. И действительно, если аналитически записать целевую функцию для подгонки Гомперца, формально получится система из двух уравнений. И математическая задача была бы технически хорошо определена. Проблема была в том, что из-за чрезвычайной крутизны кривых выживания система уравнений становилась вырожденной, и только одно из них оставалось независимым. После правильной репараметризации мы выяснили, что многообразие, образованное этими вырожденными решениями, совпадает с уравнением для постоянной средней продолжительности жизни. По сути, почти любая пара параметров в подгонке Гомперца, дающая кривую продолжительности жизни с одинаковой средней продолжительностью жизни, была бы приличным решением задачи. Следовательно, когда присутствует некоторый экспериментальный или сэмплирующий шум, время от времени можно сходиться к слегка разным оценкам параметров — и после сэмплирования достаточного количества точек можно воспроизвести корреляцию Стрелера-Милдвана. Мы в итоге опубликовали математически тяжёлую техническую статью об этом (Tarkhov et al. 2017).

По сути, мы наблюдали переобучение набора точек к двухпараметрической кривой, тогда как она хорошо определена только для одного параметра — средней продолжительности жизни. Это был несколько отрезвляющий урок для меня — я знал из физики и базового ML, что слишком много параметров в модели не очень хорошо для её обобщаемости. Хотя я не думал, что два параметра — это уже слишком много! Чем круче кривые выживания, тем сильнее присутствует эта корреляция. Характерный параметр — это отношение средней продолжительности жизни к времени удвоения смертности (MRDT). Для людей это 60-80 лет разделить на 8, то есть ближе к порядку 8-10. Для червей и MRDT, и средняя продолжительность жизни ближе к 1 месяцу, поэтому отношение ближе к 1, и переобучение слабее.

Конечно, в этой истории больше сложности. Некоторые люди пытались параметризовать кривые выживания с большим количеством параметров, они вводили базовую постоянную смертность или добавляли больше стадий к кривым продолжительности жизни. Но в целом логика всё ещё сохранялась — кривые выживания по своей природе очень крутые, и любые дополнительные параметры поверх средней продолжительности жизни будет трудно разрешить.

P.S. Позже я вернусь к другим темам, связанным с актуарными работами. Одна — это позднее плато смертности. Вторая — это временное масштабирование кривых смертности у нематод C.elegans. Третья связана с историческими трендами параметров смертности на протяжении десятилетий и веков — это соответствовало бы ректангуляризации кривых смертности, и действительно присутствует некоторый систематический сдвиг (даже с учётом всех артефактов и вырожденностей).

Литература

1. A.E. Tarkhov, L.I. Menshikov, P.O. Fedichev. Strehler-Mildvan correlation is a degenerate manifold of Gompertz fit. J Theor Biol 416, 180–189 (2017). 10.1016/j.jtbi.2017.01.017
2. B.L. Strehler, A.S. Mildvan. General Theory of Mortality and Aging: A stochastic model relates observations on aging, physiologic decline, mortality, and radiation. Science 132, 14-21 (1960). 10.1126/science.132.3418.14
3. B. Gompertz. On the nature of the function expressive of the law of human mortality and on a new model of determining life contingencies. Phil. Trans. R. Soc. 115, 513–585. (1825). 10.1098/rstl.1825.0026
4. J.G. Ruby, M. Smith, R. Buffenstein. eLife 7, e31157 (2018). 10.7554/eLife.31157
5. A.M. Olovnikov. Printsip marginotomii v matrichnom sinteze polinukleotidov [Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов]. Докл. АН СССР. 1971;201(6):1496-9. PMID: 5158754.
6. N.N. Mushkambarov. Геронтология in polemico. Москва: Медицинское информационное агентство (2011).

Поделиться: